南明區(qū)境演變歷經(jīng)元明清。

元屬順元宣慰司。

明初隸貴州宣慰司，隆慶三年（1569年）建貴陽府后，今區(qū)境屬貴陽府管轄。

萬歷十四年（1586年）置新貴縣，區(qū)境隸新貴縣。清康熙二十六年（1687年）置貴筑縣，區(qū)境屬貴筑縣。

民國3年（1914年），成立貴陽縣，區(qū)境隸之。

民國30年（1941年7月1日），成立貴陽市政府，區(qū)境屬市政府管轄。

民國33年（1944年11月）全市劃分為九個區(qū)，設(shè)區(qū)公所為區(qū)一級行政組織。一至五區(qū)為城區(qū)，六至九區(qū)為郊區(qū)。今南明區(qū)行政區(qū)劃范圍屬第四、五、六、八區(qū)。

1949年11月15日貴陽解放。同年11月22日，貴陽軍事管制委員會成立，23日，貴陽市人民政府成立，25日接管區(qū)境內(nèi)原貴陽市第四、第五區(qū)區(qū)公所。

1950年5月，為適應(yīng)城市管理與建設(shè)需要，貴陽市重新劃定市區(qū)，將全市劃為7個區(qū)，原四、五區(qū)改劃為新三、四區(qū)，并建立“貴陽市第三區(qū)人民區(qū)公所”和“貴陽市第四區(qū)人民區(qū)公所”。

1950年9月1日，改為貴陽市人民政府第三、四區(qū)公所。

1951年9月15日，區(qū)公所撤銷，建立貴陽市第三、四區(qū)人民政府，為縣一級政權(quán)機關(guān)。

1953年6月，第三、四區(qū)合并為第三區(qū)、由第三區(qū)人民政府領(lǐng)導(dǎo)，原第四區(qū)人民政府撤銷。

1955年5月，在第三區(qū)人民代表大會第三次會議上，選舉成立貴陽市第三區(qū)人民委員會（簡稱區(qū)人委），行使原區(qū)人民政府的職權(quán)。1955年8月，第三區(qū)更名為南明區(qū)。

1967年4月，成立毛澤東思想貴陽市南明區(qū)革命委員會，8月，改稱南明區(qū)革命委員會。1981年11月，撤銷南明區(qū)革命委員會，成立南明區(qū)人民政府。

2000年，轄區(qū)行政區(qū)域劃分為2個鄉(xiāng)、11個行政村、15個街道辦事處，241個居民委員會。

2009年全區(qū)轄4個鄉(xiāng)(2009年初小碧、永樂兩鄉(xiāng)劃入)、29個村、15個街道辦事處、139個社區(qū)，總面積209.34平方公里。

2012年開展基層管理體制改革工作將15個街道辦事處調(diào)整為18個社區(qū)服務(wù)中心。

1955年8月設(shè)南明區(qū)，因貴陽市的母親河南明河貫穿全區(qū)，蜿蜒流過而得名。

1996年，南明區(qū)面積89.1平方千米，人口約44.1萬人，轄13個街道、2個鄉(xiāng)：中華南路街道、油榨街街道、新華路街道、二戈寨街道、市府路街道、大南門街道、龍洞堡街道、河濱街道、太慈橋街道、西湖路街道、中曹（司）街道、遵義路街道、云關(guān)鄉(xiāng)、后巢鄉(xiāng)。區(qū)政府駐箭道街。

1999年末，全區(qū)總面積89.1平方千米。總?cè)丝?5.93萬人，其中農(nóng)業(yè)人口2.49萬人。轄12個街道、2個鄉(xiāng)，11個行政村、223個居委會。

2000年第五次人口普查，南明區(qū)總?cè)丝?87804人，其中（15個街道、2個鄉(xiāng)）：新華路街道24148人，西湖路街道61885人，大南門街道15298人，中華南路街道5661人，市府路街道10810人，河濱街道33020人，遵義路街道57922人，興關(guān)路街道58843人，沙沖路街道50432人，太慈橋街道51166人，花果園街道44180人，油榨街街道59184人，中曹司街道32555人，二戈寨街道49052人，龍洞堡街道15817人，后巢鄉(xiāng)76174人，云關(guān)鄉(xiāng)41657人。

2001年末，南明區(qū)總?cè)丝?9.2萬人，其中少數(shù)民族3.3萬人；非農(nóng)業(yè)人口46.38萬人。轄15個街道、2個鄉(xiāng)，136個居委會、11個行政村。

2002年末，南明區(qū)總?cè)丝?0.07萬人，其中少數(shù)民族3.05萬人。轄15個街道、2個鄉(xiāng)，136個社區(qū)、11個行政村。

2003年末，南明區(qū)面積89.18平方千米，總?cè)丝?0.33萬人，其中非農(nóng)業(yè)人口47.81萬人，占總?cè)丝诘?4.99%。轄15個街道、2個鄉(xiāng)，136個社區(qū)、11個行政村。

2007年8月30日，經(jīng)省政府批準，將南明區(qū)后巢鄉(xiāng)蔡家關(guān)村劃歸云巖區(qū)管轄。2007年末，全區(qū)總面積89.1平方千米，總?cè)丝?0.58萬人。轄2個鄉(xiāng)、15個街道。

2009年1月16日，正式將花溪區(qū)小碧鄉(xiāng)、烏當區(qū)永樂鄉(xiāng)成建制劃入南明區(qū)。調(diào)整后，南明區(qū)總面積為209.34平方千米，總?cè)丝谶_到約75萬人。轄15個街道、4個鄉(xiāng)：市府路街道、中華南路街道、油榨街街道、新華路街道、二戈寨街道、大南門街道、龍洞堡街道、河濱街道、太慈橋街道、西湖路街道、中曹街道、遵義路街道、興關(guān)街道、沙沖街道、云關(guān)鄉(xiāng)、后巢鄉(xiāng)、小碧布依族苗族鄉(xiāng)、永樂鄉(xiāng)。

2010年第六次人口普查，南明區(qū)常住總?cè)丝?29326人，其中：新華路街道24522人，西湖路街道74283人，大南門街道13769人，中華南路街道4965人，市府路街道13777人，河濱街道27173人，遵義路街道58801人，興關(guān)路街道58830人，沙沖路街道68798人，太慈橋街道47550人，花果園街道44297人，油榨街街道70421人，中曹司街道32439人，二戈寨街道44424人，龍洞堡街道26551人，后巢鄉(xiāng)124924人，云關(guān)鄉(xiāng)62328人，小碧布依族苗族鄉(xiāng)18036人，永樂鄉(xiāng)13438人。

2010年末，南明區(qū)常住人口83.07萬人。2011年末，南明區(qū)面積209.34平方千米，常住人口84.47萬人，戶籍人口56.17萬人，轄13個街道、4個鄉(xiāng)、3個社區(qū)服務(wù)中心，141個居委會、29個行政村。

2012年4月28日，南明區(qū)新成立的15個社區(qū)服務(wù)中心正式掛牌成立，加上2011年改制的3個社區(qū)服務(wù)中心，全區(qū)共有18個社區(qū)服務(wù)中心。具體為（筑政發(fā)[2012]58號）：撤銷新華路街道，設(shè)立新華社區(qū)服務(wù)中心；撤銷市府路街道，設(shè)立市府社區(qū)服務(wù)中心；撤銷太慈橋街道，設(shè)立太慈社區(qū)服務(wù)中心；撤銷濱河街道，設(shè)立濱河社區(qū)服務(wù)中心；撤銷遵義路街道，設(shè)立遵義社區(qū)服務(wù)中心；撤銷二戈寨街道，設(shè)立二戈寨社區(qū)服務(wù)中心；撤銷大南門街道，設(shè)立大南社區(qū)服務(wù)中心；撤銷西湖路街道，設(shè)立西湖社區(qū)服務(wù)中心、水口寺社區(qū)服務(wù)中心；撤銷中曹司街道，設(shè)立中槽社區(qū)服務(wù)中心；撤銷油榨街道，設(shè)立油榨社區(qū)服務(wù)中心；撤銷花果園街道，設(shè)立花果社區(qū)服務(wù)中心；撤銷興關(guān)路街道，設(shè)立興關(guān)社區(qū)服務(wù)中心；撤銷沙沖路街道，設(shè)立沙沖社區(qū)服務(wù)中心、沙南社區(qū)服務(wù)中心；撤銷龍洞堡街道，設(shè)立見龍社區(qū)服務(wù)中心、龍洞社區(qū)服務(wù)中心；撤銷中華南路街道，設(shè)立中南社區(qū)服務(wù)中心。

全區(qū)現(xiàn)轄后巢、云關(guān)、小碧布依族苗族、永樂4個鄉(xiāng)（其中1個民族鄉(xiāng)），以及新華、西湖、水口寺、大南、中南、市府、河濱、遵義、興關(guān)、沙沖、沙南、太慈、花果園、油榨、中曹司、二戈寨、見龍、龍洞18個社區(qū)服務(wù)中心。